Schlafstörungen bei Erwachsenen

Zertifiziert in D, A bis 13.02.2025, 2 CME-Punkt(e), Faxteilnahme möglich

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Millionen Menschen weltweit leiden unter behandlungsbedürftigen Schlafstörungen. Schwere chronische Schlafstörungen können mit einschneidenden Folgen für die Betroffenen sowie mit hohen direkten und indirekten Kosten im Gesundheitssystem einhergehen. Fehltage oder verminderte Leistung am Arbeitsplatz oder gar Frühberentung belasten die Kassen ebenso wie Kosten für Medikamente oder Psychotherapie.

Umso wichtiger erscheint es, effektive Behandlungsmöglichkeiten zu haben. Neben nichtmedikamentösen Verfahren kommt der medikamentösen Therapie eine wichtige Rolle in der Behandlung von Schlafstörungen zu. Diese CME gibt einen Überblick zu Prävalenz, Inzidenz, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten von chronischen Schlafstörungen bei Erwachsenen, wobei schwerpunktmäßig auf Z-Substanzen und Antidepressiva eingegangen wird.

Tutorielle Unterstützung

Die tutorielle Unterstützung der Fortbildungsteilnehmer erfolgt durch unseren ärztlichen Leiter Dr. med. Alexander Voigt in Zusammenarbeit mit der arztCME-Redaktion. Inhaltliche Fragen können über das Kommentarfeld, direkt per Mail an service@arztcme.de oder via Telefon unter Tel.: +49(0)180-3000759 gestellt werden. Inhaltliche Fragen werden von unserem ärztlichen Leiter bzw. nach Rücksprache mit diesem und evtl. dem Autor auch von der arztCME-Redaktion beantwortet.

Technischer Support

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Zertifiziert in:D, A
Zeitraum:14.02.2024 - 13.02.2025
Punkte:2 CME-Punkte
VNR:2760602024067530005
Zertifiziert von:Landesärztekammer Hessen
Faxteilnahme:Ja
Autor/innen:Christiane Weseloh
Sponsor:
Veranstalter:health&media GmbH

Transparenzinformation

Kursinhalt

Einleitung

Diese CME richtet sich vor allem an Internisten, Allgemeinmediziner, Psychiater, Neurologen und HNO-Ärzte sowie an weitere Facharztgruppen, die Patienten mit „Schlafstörungen“ betreuen. Millionen Menschen weltweit leiden unter behandlungsbedürftigen Schlafstörungen (Insomnien). Schwere chronische Schlafstörungen können mit einschneidenden Folgen für die Betroffenen sowie mit hohen direkten und indirekten Kosten im Gesundheitssystem einhergehen. Fehltage oder verminderte Leistung am Arbeitsplatz oder gar Frühberentung belasten die Kassen ebenso wie Kosten für Medikamente oder Psychotherapie.

Umso wichtiger erscheint es, effektive Behandlungsmöglichkeiten besonders auch in der Langzeittherapie zu haben. Neben nichtmedikamentösen Verfahren kommt der medikamentösen Therapie eine wichtige Rolle in der Behandlung von Schlafstörungen zu. Diese CME gibt einen Überblick zu Prävalenz, Inzidenz, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten von chronischen Schlafstörungen, mit Fokus auf Z-Substanzen (Zopiclon, Zolpidem, Eszopiclon) und Antidepressiva. Besonderes Augenmerk wird auf den Zusatznutzen von Eszopiclon gegenüber Zopiclon anhand des Chiralität-Prinzips gelegt.

Zahlen, Daten, Fakten

Insomnien sind mit einem nichterholsamen Schlaf und Beeinträchtigungen im Alltag verbunden

Unter Insomnien sind nächtliche Ein- und/oder Durchschlafstörungen oder nichterholsamer Nachtschlaf zu verstehen, die mit Tagesmüdigkeit sowie sozialen und beruflichen Beeinträchtigungen einhergehen und über einen Zeitraum von mindestens vier Wochen anhalten. Während Ein- und Durchschlafstörungen und frühmorgendliches Erwachen mit der Unfähigkeit, wieder einzuschlafen, bei einer milden Insomnie eher weniger häufig auftreten (<3-mal/Woche) und noch gut durch Powernap oder Schlaf am Wochenende und im Urlaub auszugleichen sind, halten sie bei einer schweren Insomnie länger an (> 1 Monat), treten mindestens 3-mal pro Woche auf und sind auch nicht mehr individuell kompensierbar. Die Einschlaflatenz beträgt mehr als 30 Minuten, die WASO (wake after sleep onset) liegt ebenfalls über 30 Minuten. Damit verbunden sind ein nichterholsamer Schlaf trotz Schlafhygiene (Tab. 1) und Beeinträchtigungen am Tage [1].

Tab. 1: Maßnahmen der Schlafhygiene

Klassifikation und Dauer von Schlafstörungen

Die Klassifizierung von Schlafstörungen unterscheidet sich im internationalen Vergleich.

Schlafstörungen werden international verschieden klassifiziert. In Deutschland ist nach aktuellem Stand für niedergelassene und im Krankenhaus tätige Ärzte und Psychotherapeuten die ICD-10 (ICD-10: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision [2]) verbindlich gültig [3]. Seit 1. Januar 2022 ist die ICD-11 übergangsweise in Kraft getreten, dort werden die Schlaf-Wach-Störungen als ein eigenes Kapitel der Medizin ausgewiesen. Bis zu einer Einführung der ICD-11 im jeweiligen Anwendungsbereich bleibt die ICD-10 jedoch weiterhin die gültige amtliche Klassifikation für Deutschland [4].

Gemäß ICD-10 liegt eine krankheitswertige Insomnie dann vor, wenn die Beschwerden vier Wochen andauern, gemäß DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, American Psychiatric Association 2013 [5]) müssen drei Monate Krankheitsdauer bestehen, die Störung wird dann als chronische Insomnie bezeichnet [3], [Tab. 2]. Das ICSD-3 (International Classification of Sleep Disorders, 3rd Edition, American Academy of Sleep Medicine 2014 [6])-Kriterium für die Dauer einer chronischen Schlaflosigkeit beträgt ebenfalls drei Monate.

Diagnose

Bei einer nichtorganischen Insomnie nach ICD-10 treten Schlafstörungen wenigstens 3-mal pro Woche über einen Zeitraum von einem Monat auf.

Folgende Kriterien sind für die Diagnose der nichtorganischen Insomnie (F 51.0) nach ICD-10 relevant [3]:

  • Es liegen Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen oder eine schlechte Schlafqualität vor.
  • Die Schlafstörungen treten mindestens 3-mal pro Woche über einen Zeitraum von mindestens einem Monat auf.
  • Die Betroffenen denken vor allem nachts viel an ihre Schlafstörung und machen sich während des Tages übertriebene Sorge über deren negative Konsequenzen.
  • Die unbefriedigende Schlafdauer oder -qualität verursachen entweder einen deutlichen Leidensdruck oder wirken sich störend auf Alltagsaktivitäten aus.
Nach ICD-10 beruht die Diagnose „nichtorganische Insomnie“ ausschließlich auf der subjektiven Schilderung der Beschwerden.

Die Diagnose „nichtorganische Insomnie“ gemäß ICD-10 beruht ausschließlich auf der subjektiven Schilderung der Beschwerden [3].

Im Gegensatz dazu wird die insomnische Störung im DSM-5 [Tab. 2] deutlich detaillierter beschrieben als in der ICD-10.

Tab. 2: Diagnostische Kriterien der insomnischen Störung („insomnia disorder“) nach DSM-5 [adaptiert nach 3]

Prävalenz

Weltweit leiden mehr als 10 % der Erwachsenen unter einer chronischen, behandlungsbedürftigen Insomnie.

Jeder Vierte in Europa (24,8 %) leidet an einer Schlafstörung mit einer eingeschränkten Schlafqualität [7]. Mehr als 10 % der Erwachsenen weltweit haben eine vollausgeprägte, chronische, behandlungsbedürftige Insomnie [8].

Laut den Ergebnissen der „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1)“ [8] beträgt die Prävalenz eines Insomnie-Syndroms in der deutschen Erwachsenenbevölkerung knapp sechs Prozent. Ein Drittel der Studienteilnehmer gab klinisch relevante Ein- oder Durchschlafstörungen während der letzten vier Wochen an. Etwa ein Fünftel berichtete zusätzlich über eine schlechte Schlafqualität. Frauen sind den Ergebnissen zufolge doppelt so häufig von Insomnie betroffen wie Männer.

Folgeerkrankungen und Komorbiditäten

Etwa 40 % aller Patienten mit Schlaflosigkeit haben gleichzeitig eine psychiatrische Erkrankung, meist Depressionen.

Schlafstörungen und Schlafmangel können das Wohlbefinden der Betroffenen erheblich negativ beeinflussen und mit ernsthaften Folgeerkrankungen verbunden sein. So besteht ein Zusammenhang zwischen Schlafmangel und Übergewicht, Diabetes, Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Schlaganfall, Depressionen, geschwächter Immunabwehr sowie erhöhter Sterblichkeit. Außerdem gehen auch viele psychische Störungen und kognitive Beeinträchtigungen mit Schlafproblemen einher [9].

Studienergebnisse deuten darauf hin, dass eine kurze Schlafdauer in der Lebensmitte mit einem erhöhten Demenzrisiko verbunden ist [10].

Die häufigsten Komorbiditäten im Zusammenhang mit Insomnien sind psychiatrische Störungen. Schätzungsweise 40 % aller Patienten mit Schlaflosigkeit leiden gleichzeitig an einer psychiatrischen Erkrankung. Depressionen kommen am häufigsten vor [11].

Risikofaktoren

Alter und Geschlecht sind die am klarsten identifizierten demografischen Risikofaktoren für Schlafstörungen, wobei die Prävalenz bei Frauen und älteren Erwachsenen erhöht ist. Ursächlich für das erhöhte Risiko bei Älteren könnte die zum Teil nachlassende Funktionalität der Schlafkontrollsysteme sein, was bei älteren Menschen zur Schlaflosigkeit beitragen kann [11].

Der Anteil der Älteren mit einer behandlungsbedürftigen Insomnie nimmt weltweit zu. Die Gründe hierfür sind vielfältig: Auslöser wie z. B. Umweltfaktoren, der persönliche Lebensstil, Stress, aber auch ernste organische und psychische Erkrankungen spielen eine zunehmend wichtigere Rolle [1]. Gleichzeitig wird die Gesellschaft insgesamt älter:
Waren es im Jahr 2015 noch ca. 205 Millionen Menschen im Alter von 60 Jahren oder älter, werden es in 2050 voraussichtlich bereits zwei Milliarden sein [12, 13]. Gemäß derzeitiger Studienlage leiden 32,8 % der Älteren an einer Insomnie, davon haben 57 % irgendwelche Schlafprobleme, 30-48 % Insomnie-Symptome sowie 12-20 % eine chronische Insomnie. 20 % geben keine Schlafprobleme an [12, 14].

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Insomnie ist nicht vollständig bekannt.

Die Pathophysiologie der Insomnie ist weitgehend, aber nicht vollständig, bekannt [Abb.1]. Es gibt eine genetische Vulnerabilität. Zudem spielen sehr komplexe und vielfältige äußere und innere Faktoren sowie Botenstoffsysteme eine Rolle. Die Wahrscheinlichkeit, an einer schweren Insomnie zu erkranken, ist bei familiärer Vorbelastung um 40 %
erhöht. Verschiedene Faktoren wir Alter, Geschlecht und Trigger wie z. B. Stress, Schichtarbeit, Menopause, Stillzeit, Alkohol oder Drogen spielen bei der Entstehung der Insomnie ebenso eine Rolle [1].

Abb. 1: Modell der Pathophysiologie der Insomnie. GABA = γ-aminobutyric acid; SNP = singlenucleotide polymorphism [adaptiert nach 15]

Formen der Schlafstörungen

Nach ICD-10 werden Schlafstörungen in nichtorganische und organische Schlafstörungen unterteilt.

Schlafstörungen werden nach Art (Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen sowie vorzeitiges Erwachen) und Verlauf (akut, subakut, chronisch) beschrieben.

Nach dem ICD-10 werden Schlafstörungen je nach vermuteter Ursache in nichtorganische und organische Schlafstörungen klassifiziert. Zu den nichtorganischen Schlafstörungen zählen beispielsweise Schlafwandeln, Pavor nocturnus, Alpträume oder auch die primäre Insomnie. Deren Diagnose beruht allein auf der subjektiven Schilderung der Betroffenen. Bei den organischen Schlafstörungen liegen bestimmte Erkrankungen zugrunde, die die Schlafstörungen verursachen, wie z. B. periodische Beinbewegungen im Schlaf (Periodic Limb Movements in Sleep, PLMS), Syndrom der unruhigen Beine (Restless-Legs-Syndrom, RLS), krankhaft gesteigertes Schlafbedürfnis (idiopathische Hypersomnie), Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Schlafapnoe-Syndrom, Narkolepsie und Kataplexie sowie organisch bedingte Insomnien. Chronische Krankheiten stellen ein erhebliches Risiko für Schlaflosigkeit dar (Tab. 3) [3].

Chronische Erkrankungen sind mit einem erheblichen Risiko für Schlaflosigkeit verbunden

Bestätigt die ausführliche Diagnostik mit medizinischer Anamnese und Diagnostik, psychiatrischer / psychologischer Anamnese, Schlafanamnese, Aktometrie, Polysomnographie [3] die Diagnose „Insomnie“, dann sollte ein individueller Therapieplan aufgesetzt und zeitnah mit der Behandlung begonnen werden. Dies erscheint umso wichtiger, da Daten belegen, dass die Mortalität bei unbehandelter chronischer Insomnie nach fünf Jahren zunimmt [16].

Erkrankungen, die zu Schlafstörungen führen können [adaptiert nach 3].

Wie werden Schlafstörungen behandelt?

Nichtmedikamentöse Therapie

Eine kognitive Verhaltenstherapie für Insomnien gilt leitlinienübergreifend als erste Therapieoption.

Schlafstörungen können sowohl nichtmedikamentös als auch medikamentös behandelt werden. Als erste Therapieoption soll laut der S3-Leitlinie „Nicht erholsamer Schlaf / Schlafstörungen“ [3] bei Erwachsenen jeden Lebensalters die so genannte kognitive Verhaltenstherapie für Insomnien (KVT-I) durchgeführt werden. Dabei kommen speziell entwickelte Methoden zur Entspannung sowie verschiedene kognitive Techniken zum Einsatz (Tab. 4).

Akupunktur, Massage, Meditation oder Yoga können derzeit nicht zur Insomnie-Behandlung empfohlen werden.

Auch Telemedizin-basierte kognitive Verhaltenstherapien können bei Insomnien zur Anwendung kommen [17]. Darüber hinaus bieten digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) wie zum Beispiel Apps, Desktop- oder Browseranwendungen sowie Wearables Einsatzmöglichkeiten.

Interventionen wie Achtsamkeit, Akupunktur, Aromatherapie, Bewegung, Homöopathie, Hypnotherapie, Lichttherapie, Massage, Meditation, Musiktherapie, Öl, Reflexzonenmassage und Yoga / Tai Chi / Chi Gong können aufgrund der schlechten Datenlage derzeit nicht zur Behandlung von Insomnien empfohlen werden [3].

Tab. 4: Störungsspezifische Psychotherapie der primären Insomnie: KVT-I [adaptiert nach 3]

Medikamentöse Therapie

Eine medikamentöse Therapie ist indiziert, wenn die KVT-I nicht hinreichend effektiv war oder nicht durchführbar ist. Die Leitlinie [3] listet

  • Benzodiazepine und Benzodiazepinrezeptoragonisten,
  • sedierende Antidepressiva,
  • Antipsychotika,
  • Antihistaminika,
  • Phytotherapeutika und
  • Melatonin

zur Behandlung von Schlafstörungen auf.

Dabei werden angesichts der unzureichenden Datenlage und der Nebenwirkungen Antipsychotika in der Insomnie-Behandlung nicht empfohlen, mit einer Ausnahme: Gerontopsychiatrische Patienten können ggf. niedrigpotente Antipsychotika als Schlafmittel bekommen. Aufgrund geringer Wirksamkeit bei Insomnien gibt es für Melatonin keine generelle Behandlungsempfehlung in dieser Indikation. Aufgrund der schlechten Datenlage kann für den Einsatz von Baldrian und anderen Phytopharmaka keine Empfehlung ausgesprochen werden.

Nach Absetzen von Hypnotika kann die Insomnie wiederkehren.

Darüber hinaus gilt, dass die bisher zugelassenen verschreibungspflichtigen Medikamente (Hypnotika) laut Leitlinie nur für einen kurzen Zeitraum eingenommen werden sollen, in der Regel nicht länger als vier Wochen. Klinisch relevanter ist jedoch eine Langzeitbehandlung, da nach Absetzen von Hypnotika die Insomnie wiederkehren kann. Langzeitstudien zeigen, dass die Wirksamkeit der Hypnotika gegenüber Placebo auch über längere Zeiträume hinweg erhalten bleibt. Die Effekte nehmen jedoch mit der Zeit ab und das Risiko der körperlichen Gewöhnung kann steigen. In Bezug auf Hypnotika sind eine Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen beschrieben, v. a. Hangover-Effekte, nächtliche Verwirrtheit und Stürze, Toleranz, Rebound und Abhängigkeit [3].

Etwa eine Million Menschen in Deutschland sind abhängig von Benzodiazepinen.

Die Leitlinie [3] beschreibt die möglichen Nebenwirkungen der verschiedenen Substanzklassen. Unumstritten ist das Abhängigkeitspotenzial von Benzodiazepinen und Benzodiazepinrezeptoragonisten. Etwa eine Million Menschen in Deutschland sind abhängig von Benzodiazepinen. Dabei bewirken Substanzen mit kurzer Halbwertszeit eine schnellere Abhängigkeit. Sie lösen schneller Toleranz und Rebound-Effekte aus im Vergleich zu Substanzen mit längerer Halbwertszeit. Auch unter Zolpidem und Zopiclon wurden Abhängigkeiten festgestellt.

Abhängigkeitsgefahr bei Benzodiazepinen und Z-Substanzen
Benzodiazepine und Z-Substanzen wie Zolpidem und Zopiclon werden in der klinischen Praxis oft in höheren Dosen bzw. über einen längeren Zeitraum verschrieben, was mit Blick auf die Abhängigkeitsproblematik relevant ist. Das rechtzeitige Absetzen spätestens nach vier Wochen ist daher wichtig, denn bereits nach kurzer Zeit kann ein Gewöhnungseffekt eintreten.

Unter der Einnahme von Benzodiazepinen und Zopiclon ist mit einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit zu rechnen. Auch die Unfallhäufigkeit steigt bei Benzodiazepingebrauch. Der Konsum von Alkohol und die gleichzeitige Einnahme von Benzodiazepinen erhöht das Unfallrisiko deutlich. Gleiches gilt für trizyklische Antidepressiva und für Opioide, auch hier ist das Unfallrisiko erhöht. Im Gegensatz zu Zaleplon und Eszopiclon zeigten Zolpidem und Zopiclon negative kognitive Effekte am Tag nach der Einnahme [3].

Algorithmen für die Behandlung von Insomnien

Angebote für eine kognitive Verhaltenstherapie sind begrenzt.

Internationale Publikationen haben Algorithmen für die Behandlung von Insomnien veröffentlicht [18, 19]. Die American Academy of Sleep Medicine (AASM) empfiehlt hinsichtlich einer medikamentösen Therapie das gleiche Vorgehen wie die aktuell geltende AWMF-Leitlinie: Der Einsatz von Hypnotika als primäre Therapie bei chronischer Schlaflosigkeit bei Erwachsenen sollte vermieden werden; stattdessen sollten eine kognitive Verhaltenstherapie angeboten und medikamentöse Interventionen erst dann als Behandlung erwogen werden, wenn dies erforderlich ist [19]. Ebenso empfiehlt die Europäische Leitlinie [18] dieses Vorgehen und sieht die kognitive Verhaltenstherapie als erste Behandlungsoption bei Insomnien. In der Realität ist dies jedoch häufig nicht umsetzbar, da das Angebot für eine kognitive Verhaltenstherapie begrenzt ist.

Therapieoptionen

Ist eine medikamentöse Therapie unumgänglich, können neben Benzodiazepinen unter anderem (vgl. Abschnitt: Medikamentöse Therapie) Nicht-Benzodiazepin-Agonisten sowie Antidepressiva zur Behandlung von Schlafstörungen verschrieben werden.

Wirkmechanismen kurzgefasst

Sedierende Antidepressiva – Doxepin

Doxepin gehört zur Gruppe der trizyklischen Antidepressiva. Es wirkt durch eine H1-Rezeptor-Blockade sedierend sowie stimmungsaufhellend und angstlösend. Verantwortlich für die angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkung ist vermutlich die Hemmung des aktiven Rücktransports von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Speicher der Nervenzellen im zentralen Nervensystem. Dadurch wird die Konzentration dieser biogenen Amine am Rezeptor erhöht [20].

Nicht-Benzodiazepin-Agonisten

Zopiclon und Zolpidem

Zopiclon und Zolpidem interagieren mit der α- und γ-Untereinheit des GABAa-Rezeptors.

Zopiclon und Zolpidem interagieren mit der α- und γ-Untereinheit des GABA (gamma-Aminobutyric acid)A-Rezeptors. Die Folge dieser Wechselwirkung mit dem GABAA-Rezeptor ist die Verstärkung der Reaktionen auf GABA. Zopiclon und Zolpidem wirken sedierend, hypnotisch, anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv. Zolpidem besitzt darüber hinaus eine gewisse Selektivität für die α1-Untereinheit des GABAA-Rezeptors [21].

Eszopiclon

Es wird angenommen, dass die hypnotische Wirkung von Eszopiclon von der Modulation des GABAA-Rezeptor-Komplexes, der die Untereinheiten α1, α2, α3 und α5 enthält, herrührt. Man geht davon aus, dass es die durch GABA hervorgerufene Chloridleitfähigkeit erhöht, was zu einer neuronalen Hyperpolarisation führt und dadurch die neuronale Transmission hemmt und Schlaf herbeiführt [22].

Die Rolle der GABAA-Rezeptoren für Nicht-Benzodiazepin-Agonisten

GABAA-Rezeptoren für Nicht-Benzodiazepin-Agonisten, z. B. Eszopiclon, bestehen aus den Untereinheiten α1, α2, α3 und α5 sowie einer β- und γ2-Untereinheit. Die α1-Untereinheit spielt eine Rolle bei Substanzverlangen [23, 24]. Eszopiclon hat hier seine geringste Bindungsaffinität (Abb. 2) [25].

Abb. 2: Schematische Darstellung von (R)- und (S)-Zopiclon. Eszopiclon hat seine geringste Affinität zur α1-Untereinheit.

Pharmakologische Grundlagen [1]

Chiralität

Die Chiralität ist eines der wichtigsten Grundprinzipien der Natur.

Die Chiralität (griech: „Χέρι“ für „Hand“, Übersetzung: Händigkeit) ist eines der wichtigsten Grundprinzipien der Natur. Sie bezeichnet die Tatsache, dass es Gegenstände gibt, die sich zueinander wie Bild und Spiegelbild verhalten, sich jedoch trotz ihrer Ähnlichkeit niemals zur Deckung bringen lassen. Bild und Spiegelbild werden als Enantiomere und Stereoisomere bezeichnet.

Chiralität gibt es nicht nur bei makroskopischen Gegenständen wie z. B. bei Händen oder Füßen, sondern auch bei Kristallen und Molekülen (Enzyme, Proteine, Rezeptoren, Nucleinsäuren und Lipide).

Enantiomere

Enantiomere können sich stark hinsichtlich ihrer pharmakologischen, biologischen (z. B. Rezeptorbindung) und physikalischen Eigenschaften unterscheiden. Enantiomere entstehen immer dann, wenn an einem 4-bindigen Kohlenstoffatom vier unterschiedliche Substituenten vorhanden sind (chirales Kohlenstoffatom). Üblicherweise haben reine Enantiomere die Tendenz zur so genannten Racemisierung. Viele Substanzen kommen deshalb als Gemisch der beiden Enantiomere im Verhältnis 50:50 vor.

Racemisierung

Viele Arzneimittel sind nach wie vor als Racemate im Handel.

Die Racemisierung beschreibt die Umwandlung von nichtracemischen Enantiomerengemischen oder reinen Enantiomeren chemischer Verbindungen in das Racemat, wobei ein vorhandener Enantiomerenüberschuss vollständig abgebaut wird. Bei diesem Vorgang spielt die Reaktionsgeschwindigkeit (Umwandlungsgeschwindigkeit) eine entscheidende Rolle. Bei vollständiger Racemisierung entsteht das Racemat als 50:50-Gemisch beider Enantiomere.

Obwohl die unterschiedliche Wirkung von Enantiomeren große pharmakologische Bedeutung hat, sind viele Arzneimittel nach wie vor als Racemate im Handel. Da in vielen Fällen nur ein Enantiomer wirkt, das andere dagegen nicht, bedeutet dies, dass bei Gabe eines Racemats 50 % des applizierten Arzneistoffs als „unwirksame Verunreinigung“ oder als so genannter „isomerer Ballast“ anzusehen sind.

Enantioselektive Synthese – Isomerer Ballast

Isomerer Ballast entsteht, wenn in vivo eine schnelle Racemisierung erfolgt.

Isomerer Ballast ist leider dann nicht zu vermeiden, wenn in vivo eine rasche Racemisierung erfolgt, d. h., wenn aus einem reinen Enantiomer unvermeidbar und schnell das andere entsteht. Bei Racematen ist ein isomerer Ballast allenfalls dann akzeptabel, wenn das unwirksame Isomer keine unerwünschten beziehungsweise toxischen Wirkungen hervorruft.

Im Falle von Zopiclon ist das wirksame (S)-Enantiomer stabil, d. h., es wandelt sich nicht in das (R)-Enantiomer um (Abb. 3).

Abb. 3: Eszopiclon entspricht dem Enantiomer (S)-Zopiclon.

Eszopiclon und Zopiclon

Racemische Gemische von Arzneistoffen, wie beispielsweise Zopiclon, stellen quasi „Kombinationspräparate“ dar, nämlich eine Kombination aus zwei spiegelbildlichen Enantiomeren im Verhältnis 50:50.

Bei Zopiclon werden die erwünschten pharmakologischen Effekte vor allem durch das S-Enantiomer ausgelöst.

Während ältere Arzneimittel häufig aus racemischen Gemischen bestehen, wurden in den letzten Jahren vermehrt reine Enantiomere isoliert / synthetisiert und auf den Markt gebracht (im Verhältnis 1:1-Mischung aus Eutomer und Distomer). Eutomer bezeichnet das hinsichtlich einer gewünschten pharmakologischen Wirkung aktivere Enantiomer eines chiralen Wirkstoffes. Demgegenüber wird das bezüglich der gewünschten pharmakologischen Wirkung weniger aktive Enantiomer Distomer genannt. Dies verbessert die Verträglichkeit und Effektivität der Therapie.

Bei Zopiclon werden die erwünschten pharmakologischen Effekte hauptsächlich durch das S-Enantiomer ausgelöst. Daher kann die Applikation des reinen Eutomers Eszopiclon den Organismus vor dem nicht wirksamen Distomer (R)-Zopiclon als „chiralem Ballast“ bewahren.

Zopiclon ist derzeit in Deutschland nur als Racemat mit einer Wirkstärke von 3,75 mg und 7,5 mg pro Tablette im Handel.

Die Fakten zusammengefasst

Racemat

Bei einem Racemat handelt es sich um ein Substanzgemisch aus zwei verschiedenen chemischen Stoffen, deren Moleküle wie Bild und Spiegelbild aufgebaut sind und in äquimolarer Mischung, d. h. im Verhältnis 1:1, vorliegen. Racemate haben mindestens ein chirales Atom, d. h. ein Atom mit vier weiteren gebundenen Atomen oder Atomgruppen.

  • Die vier gebundenen Atome bzw. Atomgruppen können zwei verschiedene Anordnungen um das chirale Atom einnehmen.
  • Je nach Anordnung der gebundenen Atome bzw. Atomgruppen wird eine R-Form (rechtsdrehend im Uhrzeigersinn) und eine S-Form (linksdrehend gegen den Uhrzeigersinn) unterschieden (Abb. 3).

Enantiomere

Enantiomere sind zueinander spiegelbildlich aufgebaute Moleküle eines Racemats in (R)- und (S)-Konfiguration.
  • Enantiomere sind zueinander spiegelbildlich aufgebaute Moleküle eines Racemats in (R)- und (S)-Konfiguration.
  • Nur eines der beiden Enantiomere ist pharmakologisch aktiv.
  • Der Wirkstoff Eszopiclon entspricht dem pharmakologisch aktiven Enantiomer (S)-Zopiclon [22] (Abb. 3).
  • Das (S)-Enantiomer von Zopiclon (Eszopiclon) ist ein stabiles Enantiomer, das keiner Racemisierung (Umwandlung in das R-Enantiomer) unterliegt [25].

Eszopiclon versus Zopiclon

Zopiclon und Eszopiclon wirken beide am GABAa-Rezeptor, allerdings unterscheiden sie sich in ihrer Bindungsaffinität.
  • Das Hypnotikum Zopiclon liegt als Gemisch von zwei Enantiomeren vor: einer R-Form und einer S-Form. Bei der S-Form handelt es sich um das Eszopiclon. Nur di