Multiple Sklerose (MS) und Familienplanung: Gynäkologie und Neurologie im Dialog – Update

Einleitung

Das Thema Familienplanung bei MS ist mit zahlreichen Fragen verbunden, die viele Lebensbereiche betreffen. Daher ist eine umfassende Beratung der Patienten wichtig. Für die meisten MS-Therapeutika werden zuverlässige Kontrazeptiva empfohlen oder sind obligat. Dennoch kann eine ungeplante Schwangerschaft eintreten, was nicht selten vorkommt.

Hormone und Immunsystem stehen in einem komplexen Wechselspiel und beeinflussen die MS-Krankheitsaktivität bei Frauen mit MS. Klinische Studien der letzten Jahre zeigten, dass das Schubrisiko in der Schwangerschaft abnimmt, postpartal signifikant ansteigt, ebenso bei Durchführung einer In-vitro-Fertilisation und beim Absetzen der MS-Therapie. Dagegen wirkt sich ausschließliches Stillen eher positiv auf das Schubrisiko aus.

In dieser Fortbildung erhalten Sie ein umfassendes Update rund um das Thema Familienplanung und MS, einschließlich der Themenbereiche Kontrazeption, Fertilität, Vererbung, Einfluss von Hormonen und Reproduktionstechniken auf die MS-Krankheitsaktivität sowie Nutzen, Risiken und Zulassungsstatus von MS-Therapeutika in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Einfluss der Hormone auf das Immunsystem

Hormonelle Faktoren beeinflussen das Immunsystem auf komplexe, vielfältige Weise und haben Effekte auf immunologische Mechanismen, die an der Regulation des MS- Krankheitsverlaufs beteiligt sind [1-4]. Sexualhormone wie Östrogene, Progesteron, Prolaktin und Androgene spielen hierbei eine bedeutende Rolle [1-4]. Einen Überblick gibt Tabelle 1.

Tab. 1: Übersicht von hormonellen Effekten auf das Immunsystem bei MS [1-4]
NK: natürliche Killerzellen, IFN: Interferone, IL: Interleukine, TNF-α: Tumornekrosefaktor; TH: T-Helferzellen

Androgene hemmen das adaptive Immunsystem und schützen bis zu einem gewissen Ausmaß vor Autoimmunität, d.h. sie sind vermutlich für die geringere Prävalenz von MS bei Männern im Vergleich zu Frauen verantwortlich [2, 4]. Sie spielen vermutlich eine positive Rolle bei der Entwicklung und Funktion der angeborenen Immunantwort [1, 2]. Progesteron wird, als wichtigster Vertreter der Gestagene, während der 2. Zyklushälfte gebildet und wirkt auch schwangerschaftserhaltend. Immunologisch weist Progesteron antiinflammatorische, remyelinisierende und neuroprotektive Effekte auf [1,
4, 5].

Das humane Choriongonadotropin (hCG) wird während der Schwangerschaft in der Plazenta gebildet und sorgt für den Erhalt der Schwangerschaft. HCG kontrolliert vermutlich durch die Expansion von IL-10-produzierenden regulatorischen B-Zellen eine unerwünschte Immunaktivierung, die andernfalls den Embryo/Fötus gefährden würde. HCG hemmt zudem die Zytokin-Produktion, die T-Zell-Aktivierung und aktiviert regulatorische T-Zellen [3, 6].

Prolaktin wird hauptsächlich zur Initiierung und Aufrechterhaltung der Laktation gebildet. Prolaktin übt duale und gegensätzliche Effekte bei MS aus, was im Zusammenhang mit einem empfindlichen Gleichgewicht zwischen Schutz des ZNS-Gewebes und einer Stimulation des Immunsystems steht [1, 3, 7].

Östrogene haben unterschiedliche immunmodulatorische Effekte bei MS, abhängig von ihrer Konzentration. In hoher Konzentration – also während der Schwangerschaft – wirken Östrogene immunsupprimierend und antiinflammatorisch. Die Expression der proinflammatorischen Zytokine, TNF-α, IL-1 und IL-6, wird inhibiert und die der antiinflammatorischen Zytokine, IL-4 und IL-10, stimuliert.

Weiterhin werden regulatorische T-Zellen aktiviert [8]. In niedriger Konzentration dagegen, wie in der präovulativen Phase während des weiblichen Zyklus, zeigen Östrogene immunstimulierende und proinflammatorische Einflüsse. Die Expression von TNF-α, IFN-γ und IL-1 wird stimuliert und natürliche Killerzellen aktiviert [1-3, 8].

Hormonelle Effekte in der Schwangerschaft

Die MS ist eine multifaktorielle Erkrankung, wobei angenommen wird, dass die Ursache im Zusammenhang mit genetischen und umweltbedingten Faktoren steht, die zur Etablierung einer T-Helfer (TH1/TH17)-Zell-gesteuerten Autoimmunreaktion gegen Myelin im ZNS führt [9, 10]. TH1-Zellen setzen proinflammatorische Zytokine frei, die zu Myelinverlust und axonaler Schädigung beitragen, was wiederum zur Bildung von Plaques an verschiedenen Stellen im ZNS führt. Diese Bereiche sind infiltriert von peripheren Immunzellen, wie Makrophagen, T-Zellen, B-Lymphozyten und Plasmazellen, und sind maßgeblich an der Pathogenese der MS beteiligt [6, 8]. Während der Schwangerschaft verschiebt sich das Gleichgewicht von TH1 zu TH2. Dadurch steigt die Produktion von antiinflammatorischen Zytokinen, wodurch wiederum die Proliferation von TH1- und TH17-Zellen gehemmt wird [11].

Abbildung 1 A zeigt, wie Hormone während der Schwangerschaft das Plazentawachstum stimulieren und eine antiinflammatorische Immunantwort prädisponieren [1].

Abb. 1: Hormonelle Effekte auf das Immunsystem und die MS-Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft und nach der Geburt (modifiziert nach [1]).

Im Verlauf der Schwangerschaft werden zunehmend Hormone ausgehend von Mutter und Fötus produziert. Die ansteigenden Hormonspiegel wirken antiinflammatorisch. Der Immunstatus verschiebt sich zum TH2-Typ hin [6]. TH2-Zellen sezernieren antiinflammatorische Zytokine (IL-4 und IL-10), die die Schwangerschaft erhalten und die mütterliche Immunogenität vermindern, was sich wiederum positiv auf die Krankheitsaktivität der MS während der Schwangerschaft auswirkt, insbesondere im dritten Trimenon [1, 3, 6, 12].

Abbildung 1 B zeigt, wie sich die hormonellen Veränderungen nach der Geburt auf das Immunsystem und die Krankheitsaktivität auswirken. In den ersten 3 Monaten nach der Geburt sinken die Östrogen- und Progesteronspiegel. Dadurch geht der protektive Einfluss verloren und das immunologische Gleichgewicht verschiebt sich auf die proinflammatorische Seite zum TH1-Status hin. Die Veränderungen führen zum Anstieg des Schubrisikos, insbesondere in den ersten 3 Monaten postpartal [1, 3, 13].

Familienplanung

Im Laufe des Lebens von jungen Erwachsenen tritt irgendwann die Frage der Familienplanung in den Vordergrund. Dieses Thema ist mit zahlreichen Entscheidungen und Herausforderungen verbunden. Daher ist eine umfassende Beratung, idealerweise durch den betreuenden Neurologen und Gynäkologen von Bedeutung, um die Fragen entsprechend zu adressieren. Die DGN hat in ihren Leitlinien Empfehlungen zur individuellen Immuntherapie der MS bei Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillzeit aufgenommen [14]:

• Die Familienplanung soll bei der Wahl einer Immuntherapie bei MS-Patienten berücksichtigt werden, und es soll über Therapiemöglichkeiten während und nach einer Schwangerschaft beraten werden.
• Vor Beginn einer Immuntherapie sollen bei Frauen eine mögliche bestehende Schwangerschaft und die Durchführung eines Schwangerschaftstests unter Berücksichtigung der angestrebten Therapie erörtert werden.
• Abhängig von der bisherigen bzw. aktuellen Immuntherapie sollten präkonzeptionell eine interdisziplinäre Beratung und Absprache zwischen dem behandelnden Neurologen und dem Gynäkologen erfolgen.

Die NICE-Guidelines [15] weisen ebenfalls konkrete und detaillierte Empfehlungen zur Beratung von Frauen mit MS auf. Demnach sollten Frauen mit MS darüber informiert werden, dass eine Schwangerschaft das Risiko für das Fortschreiten der MS nicht erhöht. Direkt nach der MS-Diagnose und danach in regelmäßigen Abständen sollte nach Plänen zur Gründung oder Erweiterung einer Familie, entweder durch Schwangerschaft oder Adoption, gefragt werden. Unter einer krankheitsmodifizierenden Therapie sollte der Arzt sofort davon in Kenntnis gesetzt werden, wenn versucht wird, schwanger zu werden bzw. wenn eine Schwangerschaft eingetreten ist. Eine Schwangerschaft wirkt protektiv und vermindert das Schubrisiko. Dieser positive Effekt endet mit der Geburt. Nach der Entbindung steigt das Schubrisiko an, insbesondere im Zeitraum von 3 Monaten. Des Weiteren sollte die Beratung die Themen Vererbung, Fertilität, In-vitro-Fertilisation, Vitamin-D-Supplementation, MS-Therapie vor, während und nach der Schwangerschaft sowie Stillen umfassen [15].

Vererbung

Die MS ist keine klassische Erbkrankheit. Genetische Faktoren spielen eine untergeordnete Rolle in der Krankheitsentstehung, aber Verwandte von MS-Patienten haben ein höheres MS-Lebenszeitrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (Abb. 2). Die genetische Prädisposition für MS liegt bei ca. 25 % basierend auf monozygoten Zwillingsstudien [16, 17].

Frauen zeigten in den letzten Jahrzehnten ein zunehmend höheres MS-Risiko im Vergleich zu Männern, wahrscheinlich aufgrund von veränderten geschlechtsspezifischen Faktoren und Umweltfaktoren [18, 19], wie u.a. weniger Geburten, höheres Alter der Mütter und Zunahme von Übergewicht und Rauchen [19]. Als geschlechtsspezifische Faktoren wurden das frühere Einsetzen der Pubertät und Menarche bei Mädchen diskutiert [1, 3, 18, 19]. Eine Metaanalyse kam zu dem Ergebnis, dass das MS-Risiko mit einer später einsetzenden Menarche mit jedem Jahr um 12 % abnimmt [19].

Abb. 2: MS-Lebenszeitrisiko in Abhängigkeit des Verwandtschaftsgrads (modifiziert nach [16]).

Ungeplante Schwangerschaften und Kontrazeption

Ungeplante Schwangerschaften sind im Allgemeinen und auch bei Frauen mit MS nicht selten. Eine standardisierte Umfrage aus dem Jahr 2015 ergab, dass jede dritte Schwangerschaft in Deutschland unbeabsichtigt ist [20]. Auch bei Frauen mit MS kommen ungeplante Schwangerschaften häufig vor, wie drei retrospektive Studien aus Deutschland [21], Dänemark [22] und den USA [23] zeigten. Demnach hatten zwischen 10-30 % der Frauen mit MS eine ungeplante Schwangerschaft während der MS-Therapie. Schwangerschafts-kompatible Arzneimittel sind daher bei Frauen im gebärfähigen Alter mit chronischen Krankheiten, wie MS, generell von Vorteil, selbst wenn keine Schwangerschaft geplant ist [24].

Abb. 3: Übersicht zur kontrazeptiven Sicherheit von Verhütungsmitteln (Angaben zum Pearl-Index nach [25])

Die kontrazeptive Sicherheit von Verhütungsmethoden wird mit dem Pearl-Index angegeben (Abb. 3). Dabei gilt: Je kleiner der Pearl-Index, desto sicherer ist die Methode der Empfängnisverhütung [25, 26]. Für die meisten MS-Therapeutika wird laut Fachinformation eine zuverlässige Kontrazeption empfohlen oder ist für Wirkstoffe mit teratogenem Potenzial obligat [27]. Zu den letzteren zählen Teriflunomid und die S1P-Modulatoren,

Fingolimod, Siponimod, Ozanimod und Ponesimod [27]. Für Cladribin ist bei Anwendung von systemischen hormonellen Kontrazeptiva zu beachten, dass zusätzliche Barrieremethoden bis 4 Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres hinaus notwendig sind [27].

Interaktionen zwischen Kontrazeptiva und DMT sind bisher nur für Teriflunomid bekannt: Verfahren zur beschleunigten Elimination (mit Colestyramin oder Aktivkohle) können die Absorption von Östrogenen und Gestagenen verringern. Daher wird für diesen Zeitraum die Anwendung alternativer Verhütungsmethoden empfohlen [27-30].

Kinderwunsch und Fertilität

Noch bis Ende des 20. Jahrhunderts wurde Frauen mit MS davon abgeraten, schwanger zu werden, weil eine Verstärkung der Krankheitsaktivität befürchtet wurde. Das hat sich entscheidend geändert: Heute ist die Multiple Sklerose kein Grund mehr, eine Schwangerschaft nicht in Betracht zu ziehen. Es besteht weder das Risiko einer erhöhten Krankheitsaktivität noch einer Progression im Langzeitverlauf. Außerdem sind durch die MS keine negativen Effekte auf die Schwangerschaft und die kindliche Entwicklung zu er- warten [3, 29, 31]. Allerdings bringen die medizinischen Fortschritte in der Behandlung der MS auch neue Herausforderungen mit sich: So kann bei Frauen mit hoher Krankheitsaktivität durch das Absetzen der Therapie vor oder während der Schwangerschaft die Krankheitsaktivität verstärkt wiederkehren (Rebound-Aktivität) [31]. Außerdem kann sich die Krankheitsaktivität durch eine In-vitro-Fertilisation erhöhen [32].

Die Fertilität wird nicht durch MS eingeschränkt, aber dennoch bleiben mehr Frauen mit MS kinderlos und unterziehen sich häufiger reproduktionsmedizinischen Behandlungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung [28, 29, 33]. Es ist allgemein bekannt, dass die Fertilität mit dem Alter abnimmt und dass Mütter immer älter werden. So sind Mütter heute bei der Geburt des ersten Kindes rund 30 Jahre alt und damit 5 Jahre älter als 1980 [34]. Auch die Anzahl an Geburten bei Frauen über 40 hat sich seit 1990 fast vervierfacht [35]. Bei Frauen mit MS gibt es neben dem Alter weitere Faktoren, die als mögliche Gründe für eine verminderte Fertilität in Betracht kommen können. Hormonelle Störungen werden bei Frauen mit MS häufiger beobachtet, wie Hyperprolaktinämie, niedrige Östrogenspiegel, Schilddrüsenerkrankungen und Endometriose. Die Prävalenz sexueller Dysfunktionen ist bei Männern und Frauen mit MS erhöht [28, 29, 36]. Weiterhin sind niedrige Vitamin-D-Spiegel bei MS-Patienten häufig und können sich auf die Fertilität auswirken. Daher wird die Gabe von Vitamin D bei Kinderwunsch und während der Schwangerschaft empfohlen [28, 29, 36]. Nach jetzigem Wissensstand gibt es keine Hinweise darauf, dass die Fertilität durch MS-Therapeutika beeinträchtigt wird [28, 29, 33, 37].

Reproduktionsmedizin

Mehrere Studien zeigten übereinstimmend, dass das Schubrisiko durch assistierte Reproduktionstechniken (ART) ansteigen kann [32, 38, 39]. Insbesondere der Puls von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) erhöhte das Schubrisiko in den ersten 3 Monaten nach frustranen Zyklen, wie eine französische Studie zeigte [32]. Das erhöhte Schubrisiko war mit IVF-Versagen (p=0,02) sowie mit der Anwendung von GnRH-Agonisten (p=0,03) assoziiert, die GnRH pulsatil freisetzen (Tab. 2). Aus diesem Grund empfiehlt man eher die Anwendung von GnRH-Antagonisten, da diese gleichmäßig niedrige GnRH-Spiegel bewirken und somit einen stabil niedrigen Östrogenspiegel nach sich ziehen.

Tab. 2: Vergleich der jährlichen Schubrate (ARR) vor und nach IVF sowie im Kontrollzeitraum (1 Jahr vor IVF) (modifiziert nach [32]).

In einer prospektiven Studie zu Wechselwirkungen von Hormonen und Immunsystem [38] stieg das Schubrisiko nach der ART um Faktor 7 und das Risiko für eine erhöhte Krankheitsaktivität (Läsionen im MRT) um Faktor 9. Sowohl die mittleren Östradiol- als auch Progesteronspiegel stiegen 14 Tage nach ART-Behandlung signifikant um das 3- bis 8-fache an (Abb. 4). Darüber hinaus war die ART auch mit einem Anstieg von proinflammatorischen, immunologischen Faktoren assoziiert, d.h. es werden also durch die ART komplexe und dynamische Wechselwirkungen zwischen hormonellen und immunologischen Faktoren ausgelöst, die den Verlauf der Autoimmunkrankheit MS negativ beeinflussen können. Frauen mit MS und betreuende Ärzte sollten diese Risiken im Auge behalten [38].

Abb. 4: Östradiol- und Progesteronspiegel vor und nach ART (modifiziert nach [38]).

Schwangerschaft

Die Schwangerschaft übt einen protektiven Einfluss auf die MS aus. Wie die PRIMS-Studie zeigen konnte, nahm die Schubrate im Vergleich zum Jahr vor Eintritt der Schwangerschaft kontinuierlich ab, insbesondere im 3. Trimenon [5, 40]. Nach der Entbindung erhöhte sich das Schubrisiko deutlich, insbesondere im Zeitraum von 3 bis 6 Monaten nach der Geburt [1, 3, 5, 6, 12, 40]. Als wichtiger Prädiktor für das postpartale Schubrisiko wurde in einer retrospektiven Studie (893 Schwangerschaften, 674 Frauen mit MS) die jährliche Schubrate 2 Jahre vor der Schwangerschaft identifiziert [13]. Weitere prädiktive Faktoren waren: DMT-Exposition 2 Jahre vor der Schwangerschaft, jährliche Schubrate während der Schwangerschaft sowie ein EDSS-Score > 2 vor der Schwangerschaft [13]. Eine Übersicht von Risikofaktoren, protektiven Faktoren und Faktoren ohne eindeutige Effekte zeigt Tabelle 3.

Die Beratung von Frauen mit MS und Kinderwunsch sollte auch den MS-Verlauf während und nach einer Schwangerschaft umfassen [14]. Idealerweise sollte eine Schwangerschaft möglichst in einer stabilen Phase der Erkrankung geplant werden [3, 13, 14, 37, 41].

Tab. 3: Prädiktive Faktoren für das postpartale Schubrisiko (modifiziert nach [13]).
SWS: Schwangerschaft, DMT: krankheitsmodifizierende Therapie

DMT während der Schwangerschaft

In den letzten 27 Jahren wurden eine Vielzahl immunmodulierender und immunsuppressiver MS-Therapien entwickelt [42]. Vergleicht man die klinischen Erfahrungen der unterschiedlichen therapeutischen Optionen, so liegen mit Abstand die umfangreichsten Daten für die Klasse der Interferon beta-Präparate (IFNβ) vor, die bereits Mitte der 1990er Jahre zur Behandlung der MS zugelassen wurden. Die Behandlung der MS mit IFNβ hat sich etabliert und als eine wirksame und sichere Therapieoption bewährt [43-52].

Die Sicherheit von IFNβ-Präparaten während der Schwangerschaft wurde in europäischen und skandinavischen Registern untersucht [53-55]. Dabei handelt es sich um die bisher größten Kohortenstudien zur Sicherheit von Frauen im gebärfähigen Alter mit MS und IFNβ-Exposition.

Diese großen Registerstudien und umfangreiche Daten nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen nach Exposition mit IFNβ vor Eintritt der Schwangerschaft oder in der Schwangerschaft hin [53-55]. Aufgrund dieser Daten wurde im Jahr 2019 die Zulassung für alle IFNβ- Präparate geändert [27].

Zulassung für alle IFNβ-Präparate während der Schwangerschaft und Stillzeit [28]

• Falls es klinisch erforderlich ist, kann die Anwendung von IFNβ-Präparaten während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• IFNβ-Präparate können während des Stillens angewendet werden.

Alle weiteren verfügbaren MS-Therapeutika sollten während der Schwangerschaft nicht angewendet werden oder sind kontraindiziert (Tab. 5) [27]. In der Stillzeit darf als einziges MS-Therapeutikum, neben den IFNβ-Präparaten, auch der Wirkstoff Glatirameracetat angewendet werden.

Tab. 5: Anwendung von DMT während der Schwangerschaft (SWS) laut Zulassung [27]

Einfluss der MS-Therapie vor und während der Schwangerschaft

In einer aktuellen Registerstudie (MS Base-Register) wurden rund 2.000 Schwangerschaften von Frauen mit MS entsprechend der Therapie kategorisiert, um Prädiktoren für intrapartale und postpartale Schübe und Behinderungsprogression unter dem Einfluss von krankheitsmodifizierenden Therapien zu ermitteln [56].

In Abbildung 7 sind die Schubraten von Frauen gezeigt, die eine Therapie mit geringer Wirksamkeit (IFNβ, Glatirameracetat, Teriflunomid oder Azathioprin) oder Natalizumab erhielten. Natalizumab wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten abgesetzt (vor Eintritt der Schwangerschaft, im 1. Trimenon oder nach dem 1. Trimenon) [56]. Die Schubrate stieg während und nach der Schwangerschaft am stärksten an bei Frauen, die Natalizumab früh absetzten. Die Schubrate blieb stabil, wenn die Natalizumab-Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt wurde. Das postpartale Schubrisiko wurde signifikant durch eine frühe Wiederaufnahme der Natalizumab-Behandlung nach der Entbindung reduziert.

Basierend auf diesen Ergebnissen empfehlen die Autoren der Studie, dass Frauen mit einem hohen Schubrisiko die Therapie mit Natalizumab bis zur 34. Schwangerschaftswoche fortsetzen sollten und dass die frühe Wiederaufnahme der Natalizumab- Therapie nach der Entbindung eine wirksame Option ist, um das postpartale Schubrisiko zu minimieren [56].
Die Ergebnisse einer deutschen Kohortenstudie mit Frauen, die ihre Natalizumab- Therapie vor der Schwangerschaft oder im ersten Trimenon beendeten, deuten darauf hin, dass durch schwangerschaftsbedingtes Absetzen von Natalizumab und den daraus resultierenden Schüben bei 10 % eine klinisch-relevante Behinderung zurückbleibt [57]. Diese Information aus der Studie sollte Frauen unter einer Natalizumab-Therapie mitge- teilt werden, die eine Schwangerschaft wünschen.

Laut den DGN-Leitlinien kann nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung Natalizumab in Einzelfällen bei Kinderwunsch bis zum Eintreten der Schwangerschaft und auch während der Schwangerschaft fortgeführt werden. Natalizumab kann maximal bis zur 34. Schwangerschaftswoche fortgeführt werden, um die Gesamtexposition für den Fötus zu reduzieren. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Natalizumab behandelt wurden, sollte nach Entbindung eine Kontrolle des Blutbildes, insbesondere der Thrombozyten, erfolgen [14].

Vergleichbare Empfehlungen gibt das MSTKG-Positionspapier zur Verringerung des Risikos einer Verschlechterung der Krankheitsaktivität und der Behinderung während und nach der Schwangerschaft: Für geplante oder ungeplante Schwangerschaften bei hoher Krankheitsaktivität kann Natalizumab bis zur 32. Woche gegeben werden, unter klarer Besprechung der Nutzen-Risiko-Abwägungen [58].
Daten und Erfahrungen von Schwangerschaften sowie Kinderwunschbehandlungen von Frauen mit MS werden im Rahmen des deutschsprachigen Multiple Sklerose- und Kinderwunsch-Registers (DMSKW) gesammelt, das seit 2006 besteht. Es handelt sich dabei um eine prospektive Kohortenstudie mit schwangeren MS-Patientinnen mit Kleinkindnachbeobachtung bis zum 6. Lebensjahr [59].

Abb. 7: Jährliche Schubrate (ARR) vor, während und nach der Schwangerschaft (SWS) (mod. nach [56]).

Generelle Empfehlungen für das Management von schwangeren Frauen mit MS

Folgende allgemeine Empfehlungen gelten für die ärztliche Betreuung von schwangeren Frauen mit MS [3, 14, 29]:

• Neu diagnostizierte Frauen mit MS sollten eine Schwangerschaft erst dann planen, wenn die Krankheit gut durch eine krankheitsmodifizierende Therapie kontrolliert bzw. stabilisiert ist.
• Frauen mit MS sollten während der Schwangerschaft Vitamin D und Folsäure
  einnehmen.
• Die Kontrolle des Vitamin-D-Spiegels während der Schwangerschaft wird
  empfohlen.
• Zu jeder Mutterschaftsvorsorgeuntersuchung gehört zwingend eine Urinuntersuchung. Harnwegsinfektionen treten im Allgemeinen gehäuft während der Schwangerschaft auf. Blasenfunktionsstörungen sind zudem häufig auftretende Symptome der Multiplen Sklerose. Daher könnten Frauen mit MS eine besondere Anfälligkeit hierfür aufweisen.
• Bei Auftreten eines Erkrankungsschubs nach dem ersten Trimenon kann eine Therapie mit hochdosierten Glukokortikosteroiden erfolgen. Bei Gabe von Steroiden im ersten Trimenon steigt jedoch das Risiko einer Kiefer-Lippen-Gaumenspaltbildung; dies ist möglicherweise abhängig von der Wahl der Steroide (fluoriert versus nicht fluoriert) [60, 61]. Glukokortikosteroide der Wahl sind bei Schwangeren Methylprednisolon oder Prednisolon.
• Als bisher einzige Medikamentenklasse kann IFNβ in der Schwangerschaft, falls klinisch erforderlich, in Betracht gezogen werden [27].

Geburt

Wie auch bei anderen Autoimmunkrankheiten beobachtet, wurde bei Neugeborenen von Müttern mit MS ein leicht verringertes Geburtsgewicht beschrieben [62, 63]. Als mögliche Ursachen wurden Infekte, Durchblutungsstörungen oder immunologische Veränderungen diskutiert [63-66].

In einer Registerstudie wurde beobachtet, dass die MS nicht das Risiko für vaginal-operative Entbindungen oder Kaiserschnitte erhöht, aber möglicherweise ein Zusammenhang zwischen vorliegenden Behinderungen und dem Risiko für Geburtsinterventionen besteht [62]. Eine Periduralanästhesie während der Entbindung hatte keinen Einfluss auf das postpartale Schubrisiko im Gegensatz zu Schüben während der Schwangerschaft, wie eine aktuelle Studie mit 389 Müttern mit MS zeigte [67].

Stillen

Muttermilch ist zweifellos die beste Ernährung für das Kind in den ersten Monaten nach der Geburt. Die WHO und die deutsche Stillkommission empfehlen, Babys mindestens 4 Monate lang ausschließlich zu stillen bevor sukzessive zugefüttert wird [68, 69]. Ausschließliches Stillen, ohne Zufütterung, scheint sich positiv auf das postpartale Schubrisiko auszuwirken, wie Daten aus dem Deutschen Multiple Sklerose und Kinderwunsch Register aus dem Jahr 2015 zeigten [70] (Abb. 8).

In die Studie wurden 120 Frauen eingeschlossen, die ihre Neugeborenen mindestens 2 Monate lang ausschließlich stillten und 81 Frauen, die stillten und zusätzlich Beikost fütterten (21 %) oder gar nicht stillten (79 %). Frauen, die ausschließlich stillten, hatten in den ersten 6 Monaten nach der Geburt ein statistisch signifikant geringeres Schubrisiko.

Übertritt von Arzneimitteln in der Muttermilch

Der Übertritt von Molekülen in die Muttermilch und die entsprechende Konzentration der Arzneimittel in der Muttermilch ist abhängig von der mütterlichen Dosis und der Molekülgröße der Substanz. Muttermilch wird in den Alveolen der Milchdrüsen produziert. Die Epithelzellen der Alveole bilden eine Basalmembran, die das Blutplasma von der Muttermilch trennt (Abb. 9). Während der Kolostralphase (ca. 3-4 Tage postpartal) sind die Poren zwischen den Epithelzellen relativ weit geöffnet, so dass größere Moleküle, wie mütterliche Immunglobuline, hindurch passen und in die Muttermilch gelangen [71]. Nach der Kolostralphase (ab 1 Woche postpartal) verschließen sich die Poren.

Abb. 8: Postpartales Schubrisiko von ausschließlich stillenden Frauen mit MS im Vergleich zu nicht- ausschließlich stillenden Frauen (modifiziert nach [70])

Nun können nur noch kleine Moleküle (< 200 Dalton) die Poren passieren. Größere Moleküle erreichen die Muttermilch ausschließlich über passive Diffusion entlang des Konzentrationsgradienten durch die Barriere der Basalmembran. Sehr große Moleküle, wie Heparine oder Interferone, sind vermutlich nicht in der Lage, diese Barriere zu durchdringen [71].

Abb. 9: Aufbau einer milchbildenden Alveole der weiblichen Brust (modifiziert nach [71])

Bei stillenden Müttern mit einer Pharmakotherapie wird die relative kindliche Dosis (RID, Relative Infant Dose) berechnet, um das Risiko für das Kind abzuschätzen. Die Menge an Muttermilch, die ein Säugling aufnimmt, variiert. Die geschätzte Aufnahme eines ausschließlich gestillten Säuglings beträgt täglich 150 ml Muttermilch pro kg Körpergewicht. Die relative kindliche Dosis (RID) ist die über die Muttermilch aufgenommene Dosis (mg/kg/Tag), relativ zur Dosis der Mutter (mg/kg/Tag) in Prozent.

Laut WHO wird die Sicherheit der Medikamente in der Stillphase grob anhand des RID eingeteilt, wobei Medikamente mit einer RID <10 % der mütterlichen Dosis von der WHO als theoretisch akzeptabel eingestuft wurden [71, 72].

Stillen während der Therapie mit Interferon beta und Glatirameracetat

Die fünf IFNβ-Präparate und der Wirkstoff Glatirameracetat sind bisher als einzige MS- Therapeutika während der Stillzeit zugelassen [27]. Große Moleküle über 1 kDa, wie
z.B. IFNβ und PegIFNβ mit einem Molekulargewicht von 15-42 kDa [27, 73] und Glatirameracetat mit einem Molekulargewicht von 5-9 kDa gelangen [27, 74] nicht über die Barriere der Basalmembran der Alveolen. Aufgrund dieser Größe ist ein Übergang in die Muttermilch nicht zu erwarten [71, 75-77]. Die WirkstoffmoleküIe Glatirameracetat, Interferon beta und Peginterferon-beta verlieren nach einer oralen Aufnahme wegen den im Magen-Darm-Trakt stattfindenden Metabolisierungsprozessen ihre Wirksamkeit [78]. Daher sind unerwünschte Wirkungen beim Kind nicht zu erwarten.

Die Konzentration in der Muttermilch wurde in 2 Studien jeweils für IFNβ-1a i.m. [75] und PegIFNβ-1a [79] untersucht. Beide Studien ergaben, dass die Konzentration von IFNβ und PegIFNβ in der Muttermilch im subklinischen Bereich bzw. unter der Nachweisgrenze liegen. Die RID lag bei 0,006 % bzw. 0,005 %. Die Kinder der stillenden Mütter mit Interferon-Therapie zeigten keine Nebenwirkungen und eine normale Entwicklung [75, 77, 79].

Stillen und DMT

Auf Basis der umfangreichen Sicherheitsdaten, klinischen Erfahrungen der letzten 26 Jahre und der positiven Ergebnisse der großen Registerstudien [53-55] wurde die Zulassung der Klasse der IFNβ-Präparate im Jahr 2019 geändert, so dass die Anwendung während der Stillzeit möglich ist [27].

Fazit

Frauen sind häufiger von MS betroffen als Männer. Die Mehrheit der Frauen mit MS ist bei der Diagnosestellung im gebärfähigen Alter, und die Familienplanung ist häufig nicht abgeschlossen. Fragen zur Familienplanung können daher einen zentralen Stellen- wert einnehmen. Ungeplante Schwangerschaften kommen nicht selten vor, auch wenn für die meisten DMT eine sichere Kontrazeption empfohlen wird bzw. sogar obligat ist. Mittlerweile ist die Diagnose MS kein Grund mehr, Frauen von einer Schwangerschaft abzuraten. Die MS ist keine Erbkrankheit, d.h. genetische Faktoren spielen eine untergeordnete Rolle in der Krankheitsentstehung. Die Fertilität ist nicht eingeschränkt, dennoch bleiben Frauen mit MS eher kinderlos und unterziehen sich häufiger ART-Behandlungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.

Hormone und Immunsystem unterliegen komplexen dynamischen Interaktionen. Während der Schwangerschaft wirken die hormonellen Veränderungen antiinflammatorisch und senken das Schubrisiko. Nach der Geburt geht der protektive Einfluss verloren und das postpartale Schubrisiko erhöht sich in den ersten 3 Monaten nach der Geburt, insbesondere bei hoher Krankheitsaktivität vor und während der Schwangerschaft. Eine ART kann ebenfalls die Krankheitsaktivität erhöhen, vor allem bei Einsatz von GnRH- Agonisten und erfolglosen Versuchen.

Die Familienplanung sollte bei der Wahl der MS-Therapie berücksichtigt werden. Eine Schwangerschaft sollte, sofern planbar, möglichst in einer stabilen Phase der MS geplant und umgesetzt werden.
Ausschließliches Stillen wirkt sich positiv auf das postpartale Schubrisiko aus. Bis auf die Klasse der Interferone und Glatirameracetat wird die Anwendung der DMT während der Stillzeit nicht empfohlen oder ist kontraindiziert. IFNβ-Präparate verfügen über ein langjähriges Erfahrungspotential und können als einzige DMT während der Schwangerschaft (falls klinisch erforderlich) in Betracht gezogen werden. Eine interdisziplinäre Beratung bei Frauen mit MS durch den behandelnden Neurologen und Gynäkologen kann umfassend alle Fragen zur Familienplanung einschließlich Kontrazeption, Fertilität, Kinderwunsch, ART, Schwangerschaft, Geburt, Stillen, postpartale Phase und darüber hinaus adressieren.

Tab. 7: Übersicht zur Anwendung von DMT in der Stillzeit laut Fachinformation [27].

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